La inmunoterapia del cáncer busca convertir los tumores «fríos» en tumores «calientes» ─aquellos que responden a la inmunoterapia─ al despertar y alistar para la lucha al propio sistema inmunológico del cuerpo. Desafortunadamente, pocas personas se benefician de la forma más común de inmunoterapia, con inhibidores de puntos de control inmunológico, y los científicos están buscando activamente moléculas nuevas y seguras llamadas agonistas, para aumentar la respuesta inmunológica del cuerpo. Un fármaco prometedor en ensayos clínicos con ratones es el agonista STING. Esta es una proteína esencial para la respuesta inmunitaria contra las infecciones y el cáncer.
En la búsqueda de moléculas que aumenten la vía STING, un equipo de científicos de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Michigan y el Centro Oncológico Rogel examinó los iones metálicos nutricionales, que absorbemos de los alimentos y son importantes para la regulación inmunológica.
Descubrieron que la adición del ion metálico nutricional manganeso a los agonistas de STING aumentó la capacidad de lucha contra los tumores de STING hasta 77 veces, en comparación con los agonistas de STING usados sin más ayuda, afirma James Moon, profesor de Ciencias Farmacéuticas e Ingeniería Biomédica.
Es la primera vez que se desarrollan nanopartículas que administran agonistas de STING e iones metálicos para la inmunoterapia intravenosa contra el cáncer
Cuando los investigadores agregaron los iones de manganeso a los agonistas de STING, formaron cristales de tamaño nanométrico, que aumentaron significativamente la captación celular de los agonistas de STING y su activación por las células inmunes. Para desarrollar un agonista de STING para administración intravenosa, los investigadores recubrieron estos nanocristales con una capa lipídica (similar a las que se encuentran en las vacunas de ARNm COVID-19), lo que resultó en un sistema de nanopartículas llamado CMP.
La mayoría de los agonistas de STING deben administrarse directamente en el tumor, pero esto no es adecuado para cánceres metastásicos, una de las principales causas de mortalidad. Incluso con inyecciones intratumorales, los agonistas de STING convencionales se ven desafiados por una respuesta clínica limitada.
«El CMP aumenta significativamente la captación celular de los agonistas de STING y, junto con el manganeso, el CMP desencadena una activación robusta de STING, convierte un tumor frío en un tumor caliente y elimina el cáncer, incluidos los que son completamente resistentes a los inhibidores de puntos de control inmunitarios, la inmunoterapia contra el cáncer más utilizada”, asegura Xiaoqi «Kevin» Sun, estudiante de posgrado en farmacia de la UM y primer autor del artículo.
«Anticipamos que podremos iniciar un estudio clínico de fase I para examinar la eficacia de CMP en pacientes con cáncer en un futuro cercano«
Moon indica que es la primera vez que se desarrollan nanopartículas que administran agonistas de STING e iones metálicos para la inmunoterapia intravenosa contra el cáncer, y esto podría abrir nuevas puertas para los tratamientos de inmunoterapia contra él. El equipo demostró los efectos de CMP en la lucha contra los tumores en varios de ellos, incluidos el carcinoma de colon, el melanoma y el cáncer de cabeza y cuello.
La mayoría de los cánceres de cabeza y cuello no responden bien a los inhibidores de los puntos de control inmunitarios. Para modelar esta enfermedad mortal, el equipo desarrolló un modelo de cáncer de cabeza y cuello que era completamente resistente a los inhibidores de los puntos de control inmunitarios, según el coautor principal del estudio, Yu Leo Lei, profesor asociado de odontología de la UM. El modelo, llamado NOOC1, tiene más del 90% de similitud en las firmas mutacionales con los cánceres humanos asociados al tabaquismo.
«En el tumor de cáncer de cabeza y cuello, CMP administrado por vía intravenosa erradicó esos tumores en el 75% de los ratones«, asegura Lei. «Por el contrario, los agonistas de STING convencionales tuvieron efectos antitumorales mínimos y todos los animales sucumbieron al crecimiento tumoral«.
El equipo de estudio está trabajando actualmente para probar la seguridad y eficacia de CMP en animales grandes. «Anticipamos que podremos iniciar un estudio clínico de fase I para examinar la eficacia de CMP en pacientes con cáncer en un futuro cercano«, espera Moon.
La investigación fue publicada en Nature Nanotechnology.
