Mapeo de bisección asistido por inteína (IBM) para la programación de proteínas
Mapeo de bisección asistido por inteína (IBM) para la programación de proteínas. Crédito: Baojun Wang.

Un nuevo método para romper y reparar proteínas podría acelerar el desarrollo de circuitos sofisticados similares a ordenadores moleculares en las células que allanarán el camino hacia nuevos avances médicos y biotecnológicos. Esta posibilidad de programación de proteínas facilitará la creación de células que estén diseñadas para comportarse como diagnósticos o sensores biológicos, patrullando el cuerpo para detectar enfermedades o identificar toxinas en el medio ambiente.

Este avance también podría proporcionar un método más rápido, más barato y más fácil de ensamblar proteínas grandes de “diseño” con muchas aplicaciones, como los anticuerpos o los utilizados en vacunas o terapias basadas en células. La técnica amplía el conjunto de herramientas de biología sintética, lo que permite programar proteínas para controlar el comportamiento de sistemas complejos dentro de las células, creando vías definidas y sistemas de señalización.

Una característica clave de los circuitos genéticos más complejos, que imitan a los que se encuentran en la electrónica, es la capacidad de generar un comportamiento lógico, como convertir dos señales en una respuesta.

“Esta herramienta de programación de proteínas ayudará a desbloquear muchas aplicaciones al dividir proteínas en biotecnología y medicina”

Un equipo dirigido por investigadores de la Universidad de Edimburgo desarrolló un método para programar proteínas con esta función lógica dual, allanando el camino hacia el control de nivel de precisión necesario en los circuitos biocomputacionales. En las células, uno de los comportamientos lógicos más simples es una función de puerta AND; esto implica una entrada, la presencia de dos moléculas diferentes, que producen una salida, activando o suprimiendo un gen.

Esto requiere la programación de proteínas, que regulan los genes y controlan las funciones de la célula. La división de un gen que codifica una proteína en dos lo inactiva y permite que cada uno se adapte para recibir señales diferentes. Cuando se reciben ambas señales, los genes se activan y se producen dos subunidades de proteínas que se unen, formando la proteína original que activa o suprime el gen de interés.

Sin embargo, una limitación clave en la construcción de circuitos lógicos en las células es que la ruptura de genes que codifican proteínas en puntos aleatorios puede dañar su función y evitar que la proteína se vuelva a ensamblar más tarde. Para abordar esto, el equipo de investigadores aprovechó partes genéticas móviles, conocidas como transposones, para encontrar puntos de ruptura que protegen la función de la proteína y permiten que las dos subunidades se unan más tarde.

Los transposones, también conocidos como genes saltarines, son comunes en el genoma y se mueven controlando cómo se usan los genes. Al aprovechar el ingenio de la caja de herramientas genéticas existente en la naturaleza, los transposones permiten a los científicos probar todos los puntos de ruptura potenciales en la secuencia genética de una proteína para encontrar el punto óptimo.

El proceso permite ensamblar proteínas muy grandes a partir de unidades más pequeñas sin interrumpir la función de la proteína

Anteriormente, los investigadores necesitaban confiar en programas informáticos complejos o en un laborioso trabajo de laboratorio para hacer conjeturas fundamentadas o probar posibles puntos de ruptura que no destruyan la proteína. La técnica también ofrece a los investigadores un mejor control del interruptor de encendido y apagado en los circuitos genéticos, ya que las proteínas reensambladas no corren el riesgo de volverse parcialmente activas en el estado “apagado”, un problema común.

El avance se basa en el trabajo anterior del equipo, creando una biblioteca de colas de proteínas, conocidas como inteínas divididas, que actúan como “velcro molecular” para unir a la perfección las subunidades de proteínas. El proceso, conocido como empalme de proteínas, permite ensamblar proteínas muy grandes a partir de unidades más pequeñas sin interrumpir la función de la proteína. Las inteínas también son parte de la caja de herramientas de la naturaleza, común en muchas formas de vida y forman parte de la maquinaria de producción de proteínas en las células. Afinan y modifican las proteínas una vez que se han construido.

El poder combinado de los transposones y las inteínas divididas allana el camino para que los científicos programen proteínas más fácilmente con las funciones lógicas necesarias para construir circuitos genéticos más complejos.

“Desarrollamos un nuevo y poderoso método para diseñar proteínas funcionales divididas”

La técnica también podría usarse para diseñar y producir en masa proteínas muy grandes que tienen propiedades útiles para la medicina o la industria, pero que actualmente son difíciles o costosas de fabricar.

El estudio, publicado en Nature Communications, fue financiado por una Beca de Futuros Líderes de UKRI, otorgada al Dr. Wang y Leverhulme Trust. En él participaron investigadores de Microsoft Research Cambridge, la Universidad de Turku y la Universidad de Zhejiang.

Desarrollamos un nuevo y poderoso método para diseñar proteínas funcionales divididas combinando las ventajas de dos herramientas biológicas revolucionarias, el transposón y la inteína dividida, para localizar rápidamente todos los sitios adecuados de ruptura y recombinación de una proteína objetivo. Esta herramienta ayudará a desbloquear muchas aplicaciones al dividir proteínas en biotecnología y medicina, como el diseño de programas de biocomputación en células, la reducción de la expresión basal dañina de una proteína y proteínas diseñadas que responden a nuevas señales controlables“.

Fuente: Nature Communications.

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