Todos los procesos biológicos en nuestras células se controlan constantemente para evitar la acumulación de proteínas defectuosas. En el peor de los casos, estos agregados de proteínas pueden desencadenar enfermedades. La síntesis de nuevas proteínas es particularmente susceptible a errores. Nuestras células deben entonces eliminar las proteínas erróneas. Hasta ahora, no estaba claro cómo funciona exactamente este proceso. Investigadores dirigidos por F. Ulrich Hartl en el MPIB, acaban de descubrir un nuevo mecanismo que puede iniciar la degradación dirigida de proteínas defectuosas. La proteína GCN1 tiene una importancia crucial en este proceso, que resulta clave en el envejecimiento. Los resultados han sido publicados en la revista Cell.
Los ribosomas son máquinas moleculares que producen todas las proteínas en nuestras células. El código genético de un organismo se transcribe en el llamado ARN mensajero o ARNm para abreviar. Los ribosomas leen estos planos para traducirlos en una amplia variedad de proteínas. Juntan cuidadosamente los aminoácidos, hasta que se forma una cadena larga que luego se pliega en una proteína funcional.
Los inevitables errores de la traducción de proteínas
Sin embargo, pueden surgir errores durante este proceso, ya que nada en la vida está exento de ellos. Por ejemplo, los ribosomas pueden superar la señal de ALTO en el plano y ensamblar más aminoácidos de los necesarios. Tales proteínas erróneas pueden ser no funcionales o, lo que es peor, estas proteínas defectuosas pueden acumularse para formar grupos de proteínas, un sello distintivo de diversas enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer o el Parkinson, que tienen especial incidencia durante el envejecimiento.
Estudios previos descubrieron que las células tienen la notable capacidad de reconocer tales proteínas defectuosas y también de eliminarlas. Sin embargo, el mecanismo exacto seguía siendo desconocido. Para descifrar la vía de eliminación subyacente, los investigadores utilizaron el organismo modelo de gusano C. elegans, así como células humanas.
La proteína bombera requiere degradación
Tras un examen más detenido de cómo se eliminan las proteínas defectuosas, los científicos descubrieron inesperadamente que el propio ARNm también se degrada. Sospechaban que el ARNm problemático ya se reconoce en el ribosoma durante la traducción. En este contexto, los investigadores encontraron un complejo que ya se sabía que desempeñaba un papel en la degradación de los ARNm. Además, descubrieron que la proteína GCN1 juega un papel importante para iniciar este proceso.
Como la acumulación de muchos automóviles en una carretera, varios ribosomas atraviesan un ARNm al mismo tiempo para traducir el plano en proteínas. A veces, los ribosomas, como dos automóviles que se suceden, pueden chocar si el primero frena inesperadamente, por ejemplo, porque un gato salta a la carretera. La proteína GCN1 entonces actúa como una bombera que está en la escena del accidente para socorrer. Estabiliza y asegura el lugar del accidente para llamar al servicio de grúa y limpieza, que retira los vehículos colisionados y también renueva el firme si es necesario.
Los complejos en nuestras células que son llamados por la proteína bombera descomponen el ARNm problemático, que especialmente se acumula durante el envejecimiento. Pero, ¿cómo reconoce exactamente la proteína que ha ocurrido un accidente y que es necesario el servicio de grúa y limpieza vial?
Perfilado de la proteína bombera
Se obtuvieron conocimientos cruciales utilizando una técnica llamada perfilado selectivo de ribosomas (SeRP), que hace posible determinar la ubicación exacta de los ribosomas en los ARNm. Los investigadores buscaron dónde estaban ubicados todos los ribosomas unidos a una proteína bombera, independientemente de si todavía estaban conduciendo o si ya estaban involucrados en una colisión. Descubrieron que la proteína bombera interviene cuando un ribosoma ha producido una cadena de aminoácidos que es demasiado larga y ha excedido su señal real de STOP en el proceso. Dado que en esta situación hay un mayor número de colisiones entre dos ribosomas, la proteína bombera pide entonces al sistema la limpieza del accidente.
Además, los científicos descubrieron que la proteína GCN1 no solo está involucrada en el control de las señales de STOP desbordadas. En particular, GCN1 se enriqueció en ribosomas que traducen proteínas de membrana y colágenos que codifican ARNm. Un análisis más profundo reveló que una característica común, que hace que estas tres clases sean objetivos de los bomberos, son los llamados codones no óptimos, una secuencia de nucleótidos en el genoma que funciona como un límite de velocidad en la carretera. Además, encontraron que la estabilización del accidente del ribosoma por la proteína de bombero GCN1 también llama a las chaperonas moleculares a la escena del accidente. Las chaperonas son una clase de proteínas que ayudan a otras proteínas a plegarse correctamente.
La proteína bombera apoya el envejecimiento saludable de nuestras células
El envejecimiento es un factor de riesgo para diversas enfermedades. Las proteínas defectuosas se vuelven más comunes con el aumento de la edad y representan una amenaza para la salud de un organismo. Se demostró que un mal funcionamiento de la proteína bombera puede acortar la esperanza de vida del organismo modelo C. elegans. De hecho, tal mal funcionamiento hizo que se acumularan más proteínas y se agruparan en gusanos más viejos, lo que puede promover enfermedades neurodegenerativas.
En los experimentos con líneas celulares humanas, los investigadores pudieron mostrar que también se producen alteraciones en el manejo del equilibrio proteico. Con los resultados del estudio, los científicos esperan encontrar formas en el futuro de reducir la acumulación de proteínas defectuosas relacionada con la edad para prevenir enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer o el Parkinson, que padecemos más frecuentemente durante el envejecimiento.
Fuente: Cell.
