Estructura en 3D de la ARN polimerasa III
Estructura en 3D de la ARN polimerasa III. Crédito: Alessandro Vannini/Jeroen Claus, Phospho Biomedical Animation.

Un grupo de científicos ha creado un mapa tridimensional de un complejo de moléculas ─ARN polimerasa III─ que juega un papel fundamental en la vida, y que cuando funciona mal está relacionado con una mayor sensibilidad a las infecciones virales y enfermedades neurodegenerativas.

Su investigación ha revelado la estructura del complejo de proteínas en las células humanas con un detalle asombroso y ha demostrado con precisión cómo se ve afectada por diferentes mutaciones. Esta estructura revelada está destinada a actuar como un mapa del tesoro para orientar la investigación futura y podría conducir a nuevos medicamentos dirigidos a una gran variedad de enfermedades. Pero se necesita más trabajo para comprender mejor cualquier vínculo entre este complejo de proteínas y el cáncer.

Este complejo de proteínas, conocido como ARN polimerasa III o Pol III, lee el ADN para decodificar los genes “domésticos” y ayuda a crear las proteínas que forman los componentes básicos de las células. Las células cancerosas a menudo secuestran este proceso para impulsar su rápido crecimiento y división.

Capturando el panorama general detallado del ARN polimerasa III

Hace tres años, los científicos del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres revelaron la estructura de Pol III en la levadura, describiéndola como similar a una pintura de Van Gogh, por cómo capturaba el panorama general detallado del complejo de proteínas.

Ahora, el mismo equipo de científicos, que trabaja con otros compañeros en Alemania, ha revelado la estructura tridimensional de la versión humana del complejo proteico, además de mapear los efectos estructurales precisos de una amplia gama de mutaciones de enfermedades relacionadas con la neurodegeneración y la mayor sensibilidad a la infección por virus. Esto podría orientar el camino hacia los esfuerzos para atacar el complejo proteico con nuevos fármacos.

El estudio, financiado por Wellcome y el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres, se publica hoy en Nature Communications.

El equipo del Instituto de Investigación del Cáncer (ICR) utilizó dos técnicas científicas ganadoras del Premio Nobel: Cryo-EM, que ganó el Premio Nobel de Química en 2017, y la edición de genes con ‘CRISPR‘, que ganó el Premio Nobel en Química en octubre de este año.

Estructura precisa de alta resolución

Al aplicar estas dos técnicas a las células humanas en el laboratorio, los investigadores crearon muchas imágenes detalladas del complejo proteico en su forma sana y cuando se ve afectado por diversas mutaciones. Luego, los agruparon para obtener una estructura precisa y de alta resolución de la maquinaria proteica en acción o cuando funcionaba mal.

Los investigadores creen que las células cancerosas aprovechan ARN polimerasa III para mantenerlas alimentadas con los bloques de construcción de proteínas que necesitan para un rápido crecimiento y división, mientras que las mutaciones en Pol III también pueden conducir a enfermedades neurodegenerativas en humanos. Los investigadores ahora pueden explorar en el laboratorio si se trata de un objetivo terapéutico prometedor en el cáncer.

Al poder visualizar la estructura tridimensional de la Pol III humana en detalle, los investigadores lograron mapear más del 85% de las mutaciones genéticas conocidas asociadas con ARN polimerasa III con mucha precisión. Esto permitió a los investigadores definir con precisión las áreas donde ocurren estas mutaciones y les ayudó a interpretar los efectos de las mutaciones a nivel molecular.

Descubrieron que las mutaciones que afectan el desarrollo del sistema nervioso central, por ejemplo, tienden a agruparse en puntos calientes específicos, a menudo entre las mismas subunidades del complejo proteico.

Podría usarse para ayudar a diseñar nuevos medicamentos

Los hallazgos ofrecen información sobre el efecto potencial que podrían tener las mutaciones en la unión de fármacos potenciales. Los fármacos actúan uniéndose a proteínas objetivo, por lo que la nueva información estructural podría eventualmente usarse como un mapa tridimensional para ayudar a diseñar nuevos fármacos.

El estudio confirma la similitud general entre la versión humana de ARN polimerasa III y su contraparte de levadura, pero también destaca diferencias estructurales específicas que no se conocían antes y son de importancia funcional.

El líder del estudio, el profesor Alessandro Vannini, profesor de biología estructural integradora en el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres, comenta que “el complejo de proteínas Pol III es fundamental para la vida: decodifica nuestro ADN y garantiza que nuestras células puedan construir las proteínas que necesitan, crecer y dividirse, y creemos que podría tener un papel en el desarrollo del cáncer”.

Nuestros hallazgos proporcionan un mapa tridimensional vívido y extremadamente detallado de Pol III”, continúa Vannini, “que muestra la estructura de sus diversos sitios activos y cómo estos se ven afectados por diversas mutaciones relacionadas con enfermedades neurodegenerativas e infecciones virales. Esperamos que nuestro trabajo pueda actuar como un Mapa del tesoro 3D para el descubrimiento futuro de nuevos tratamientos dirigidos al complejo Pol III“.

El primer autor, el Dr. Ewan Ramsay, becario de formación postdoctoral en el Instituto de Investigación del Cáncer de Londres, añade que “utilizamos técnicas muy interesantes en este estudio: un tipo revolucionario de microscopía llamado Cryo-EM y una tecnología para editar genes conocida como CRISPR. Esto nos permitió crear y visualizar la estructura humana del extremadamente importante complejo proteico Pol III, algo que no se había hecho antes. Ambas técnicas han ganado premios Nobel en los últimos tres años y continúan revolucionando el campo de la estructura de la célula y la biología en general”.

El profesor Paul Workman, director ejecutivo del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres, concluye comentando que “este interesante estudio revela cómo un componente vital de la vida funciona en las células humanas y, fundamentalmente, cómo funciona mal. Este es un ejemplo fantástico de la importancia de la ciencia fundamental o ‘básica’. Comprender el funcionamiento interno de las células es una base esencial para determinar qué va mal en el cáncer, la neurodegeneración y otras enfermedades, allanando el camino para posibles nuevos tratamientos“.

Fuente: Nature Communications.

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