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       Artículo de ciencia

La Guerra contra el Alzheimer: una nueva esperanza


 Biología / Medicina  Tecnología
Álvaro Bayón Medrano   21/09/2015
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     Con motivo del Día Mundial contra el Alzheimer, damos un repaso a los últimos avances en la lucha contra este terrible mal.
AlzheimerLa demencia senil de tipo Alzheimer (DSTA) es, como casi todos sabéis, una enfermedad neurodegenerativa con una serie de síntomas muy característicos, tales como el deterioro cognitivo y diversos trastornos conductuales. Comienza con una leve pérdida de la memoria inmediata y de otras capacidades mentales, y a medida que se van perdiendo neuronas y se van atrofiando las diferentes zonas del cerebro, estos síntomas se van agravando paulatinamente.

Desde el momento en que se diagnostica la enfermedad, la duración media suele ser de unos diez años, aunque puede ser inferior en función del estado de avance de la enfermedad en el momento del diagnóstico.

Un paciente con enfermedad de Alzheimer generalmente presenta dos tipos de lesiones: las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares. Las placas amiloides se asientan en el tejido, entre las neuronas, y terminan formando densos racimos de proteína ß-amiloide. Por su parte, los ovillos neurofibrilares se encuentran dentro de las neuronas y están formados por proteína tau deformada y acumulada que termina constituyendo una masa insoluble. Esto provoca la deformación de los microtúbulos, interrumpiendo el transporte de nutrientes del citoplasma a los orgánulos; la neurona se “muere de hambre”. Hay una hipótesis que postula que, además, este bloqueo impide la eliminación eficiente de residuos por parte de la célula… y os podéis hacer una idea de lo que eso significa.

¿Y de dónde salen esas placas de ß-amiloide y esa proteína tau mal plegada?

Según este estudio publicado en enero de 2015 la inflamación del tejido cerebral parece que impulsa la patogénesis del Alzheimer. Según esta hipótesis, las células de la microglía, que juegan un importante papel en dicha inflamación, podrían inducir un aumento de la concentración de proteínas ß-amiloide y tau. El exceso de ß-amiloide extracelular activa aún más la microglía, lo que produce una retroalimentación positiva que lleva al consabido resultado.

Alzheimer: encogimiento cerebral, placas amiloides y enredosLa enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia. Actualmente no existe ninguna medida preventiva que haya demostrado ser lo suficientemente eficaz —no, el tratamiento con extracto de Ginkgo biloba, si bien puede beneficiar el riego, no ha demostrado nunca ser un preventivo de la enfermedad de Alzheimer—; afecta a más de 50 millones de personas en el mundo, es crónica, incurable y por tanto terminal, y aparece con mayor frecuencia en personas mayores de 65 años de edad.

Incurable y terminal… de momento.

En marzo de este año, una publicación muy esperanzadora apareció en la revista Science Transnational Medicine. En ella se encuentran ciertas evidencias que indican que una técnica de ultrasonidos puede despejar el tejido cerebral de placas amiloides.

Y como ocurre de forma relativamente frecuente en ciencia, el descubrimiento ha sido puramente casual. Tenían unos ratones con Alzheimer, con los que querían experimentar un posible tratamiento. Para comprobar la efectividad emplearon pruebas de memoria, y también ecografías para comprobar la presencia de placas ß-amiloides. Cuál fue su sorpresa al descubrir que todos los ratones estaban mejorando. Eran los ultrasonidos de la ecografía.

Según el informe, los ratones transgénicos a los que se les ha inducido la producción de ß-amiloide —sí, los organismos transgénicos también sirven para esto—, y que desarrollaron como era de esperar, los síntomas habituales del Alzheimer, tras ser sometidos a ultrasonidos de exploración adecuadamente dirigidos, muestran no solo una retirada de la ß-amiloide, sino también un restablecimiento de la capacidad de memoria. «Esta mejoría», tal y como indican en el artículo científico del estudio, «se logró sin el uso de cualquier agente terapéutico, y el tratamiento de ultrasonidos de exploración no indujo ningún daño aparente para el cerebro del ratón».

Los autores demostraron que, efectivamente, la ecografía de exploración induce la activación de las células microgliales, invirtiendo la actividad habitual que tienen en el desarrollo de la enfermedad; las células de la microglia tienen, entre otras, la función de eliminación de residuos, y con el estímulo adecuado parecen ser capaces de limpiar las acumulaciones de ß-amiloide en lugar de agravarlas. Este hallazgo, que de momento sólo se ha encontrado en roedores, sugiere que el ultrasonido de exploración repetida puede ser un método no invasivo con potencial para tratar la enfermedad de Alzheimer.

A los ratones se les sometió a tres pruebas de memoria: un laberinto, una prueba de reconocimiento de nuevos objetos y una prueba para recordar lugares a evitar. Según el artículo, la restauración de la función de memoria fue total en tres de cada cuatro ratones, y ninguno de ellos mostró daños cerebrales.

Alzheimer: técnica de ultrasonidos para limpiar las placas amiloides

"Estamos muy entusiasmados con esta innovación de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer sin usar terapias medicamentosas" dijo Jürgen Götz, uno de los miembros del equipo, en un comunicado de prensa. "La palabra 'descubrimiento' está a menudo mal utilizada, pero este caso creo que realmente cambiará fundamentalmente nuestra comprensión de cómo tratar esta enfermedad, y prevé un gran futuro para este enfoque."

El equipo de investigación está buscando comenzar con ensayos en otros animales como ovejas, y ha declarado tener la esperanza de conseguir ensayos en humanos en 2017.

Pero ahí no concluye todo. Si bien la actividad de las células de la microglia se mantiene en debate, hay más puntos de esperanza. A día de hoy, hay proyectos de investigación muy interesantes. La investigación sobre la diagnosis, la genética y el tratamiento farmacológico avanzan rápidamente.

Aparte de la placa de amiloide, los ovillos neurofribilares de tau representan, como ya hemos explicado, la otra lesión característica de la enfermedad de Alzheimer. La acumulación de la proteína tau está estrechamente vinculada con los síntomas de demencia y, a pesar de que no se ha estudiado tan a fondo como el amiloide, puede establecerse como una nueva meta.

El cloruro de metiltioninio es un inhibidor de la acumulación de tau. Tal y como se ha demostrado en un estudio clínico de fase II controlado por placebo, aquellos pacientes que consumieron el fármaco durante un año vieron reducida en hasta un 81% la velocidad de pérdida cognitiva.

También se está desarrollando recientemente un importante avance en la investigación de otras proteinas denominadas secretasas. La proteína precursora amiloide, así como la ß y γ-secretasas son los principales actores involucrados en la producción de ß-amilasa, mientras que la α-secretasa impide su deposición y acumulación. Los inhibidores o moduladores de la actividad de ß y γ-secretasas, así como activadores de la α-secretasa son, por tanto, candidatos prometedores para el tratamiento de la enfermedad.

Un aspecto que también parece prometedor es el de la recuperación de los factores que hayan sido alterados por el ß-amiloide respecto a la transmisión de la hormona proteica somatostatina, que tiene una cercana relación con la enfermedad de Alzheimer; varios estudios en ratas demostraron que la administración del factor de crecimiento insulínico, o incluso de un pequeño fragmento del mismo, es eficaz en esta recuperación; y no solo eso, sino que se ha observado una mejoría en los parámetros de muerte neuronal de las ratas a las que se trató con este factor de crecimiento.

Efectos similares se observaron, también, con el uso de la hormona 17-ß-estradiol, la cual ha demostrado tener en el paciente un papel protector contra la acumulacion de ß-amiloide.

Otra vía que se está estudiando es el tratamiento por inmunoterapia. La inmunización con amiloide reduce los niveles de amiloide en el cerebro, pero a cambio existe un riesgo de meningoencefalitis y neurotoxicidad.

Al igual que el amiloide, la proteína tau se ha convertido en un objetivo viable para la inmunoterapia. Sin embargo, se ha observado también neuroinflamación. Para resolver el problema de la toxicidad, un equipo de investigación ha empleado una versión acortada de la proteína tau fosforilada. Tras 8 meses de inumunización en ratones, consiguieron una reducción de un 40% en los nudos neurofibrilares sin que surgiera neuroinflamación alguna.

Alzheimer terapia afectiva

También se están dando avances bastante interesantes en el campo de la genética. Los resultados de análisis genéticos sugieren que la presencia de un gen identificado recientemente, que han denominado TOMM40, permitiría identificar el riesgo de un inicio tardío del Alzheimer y pronosticar la edad en que aparecerían los primeros síntomas. Además, hay una hipótesis pendiente de ser replicada que asume que la combinación de las variantes de otro gen, el APOE, con el TOMM40 tienen relación directa con la aparición del Alzheimer.

Las conclusiones de todo esto son claras: es absolutamente necesario continuar investigando en múltiples campos, algunos de los cuales son claramente esperanzadores.

Hay algo que parece claro: para que los medicamentos o los tratamientos capaces de modificar, aliviar o paliar la enfermedad sean eficaces deben administrarse siempre durante las primeras etapas de la enfermedad. En su conjunto, todos estos estudios reafirman la necesidad de identificar lo antes posible a las personas en alto riesgo.

Las distintas investigaciones en técnicas de neuroimagen, los estudios genéticos y los ensayos clínicos con fármacos o con otros tipos de terapia convergen y avanzan en este campo acercándolo cada vez más al hallazgo de tratamientos, de medidas de prevención y, en última instancia, de una cura eficaz. Se espera con anhelo que con un diagnóstico temprano y un tratamiento eficaz el Alzheimer se convierta en una enfermedad que se pueda prevenir y tratar. Pero para ello es necesario que se alimente esta nueva esperanza, que se lleve a cabo una investigación científica adecuada.

Quiero agradecer la inestimable ayuda que el Dr. David Aguado Llera ha depositado en este artículo. Sin él, este artículo no habría podido ser tan riguroso.


Ldo. en Biología Álvaro Bayón Medrano.

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