Lesión cerebral

Un estudio que examinó el efecto del receptor inmune conocido como Receptor 4 de tipo Toll (o TLR4), en el funcionamiento de la memoria tanto en un cerebro sano como en uno lesionado, ha encontrado que vías celulares muy diferentes contribuyen a los efectos del receptor sobre la excitabilidad en el cerebro lesionado y el sano.

Además, los investigadores encontraron mecanismos novedosos sobre cómo la proteína TLR4 regula la función de la memoria en el cerebro normal y sin lesiones. El estudio, realizado en ratas y publicado en Brain, Behavior and Immunity, tiene el potencial de conducir a tratamientos destinados a limitar los déficits de memoria después de una lesión cerebral.

Los déficits de memoria son una consecuencia adversa a largo plazo de las lesiones cerebrales y la capacidad de un tratamiento farmacológico administrado un día después de la lesión para mejorar la función de la memoria es de gran interés clínico“, afirma Viji Santhakumar, profesora asociada de biología molecular, celular y de sistemas en la Universidad de California (Riverside), y directora del estudio. “Resatorvid, un medicamento aprobado para ensayos clínicos en otras enfermedades, bloqueó eficazmente TLR4 y mejoró los déficits de memoria después de la lesión en nuestro estudio“.

El cerebro tiene neuronas y células no neuronales llamadas glía. En el cerebro normal, la actividad de las neuronas es suprimida por la proteína TLR4; en el cerebro lesionado, TLR4 aumenta la actividad neuronal. Específicamente, después de una lesión cerebral, TLR4 aumenta la excitabilidad en la circunvolución dentada, un circuito involucrado en el procesamiento de la memoria en el hipocampo, la estructura cerebral que juega un papel importante en el aprendizaje y la memoria.

El estudio dirigido por UC Riverside encontró que sólo las neuronas están involucradas en el aumento de la excitabilidad en el cerebro lesionado mediado por TLR4. En contraste, las células gliales son necesarias para la reducción de la excitabilidad mediada por TLR4 en el cerebro sano.

Descubrimos que la supresión de la señalización de la proteína TLR4 un día después de una lesión cerebral conmoción cerebral, común en los deportes y accidentes de tránsito, reduce la excitabilidad y mejora el rendimiento de la memoria de trabajo una semana o un mes después“, asegura Santhakumar. “Nuestros datos muestran que los procesos subyacentes a los efectos dañinos de la lesión cerebral pueden manipularse selectivamente para la terapia y pueden preservar la función de la memoria después de la lesión“.

Déficit de memoria de trabajo una semana después de una lesión cerebral
Déficit de memoria de trabajo una semana después de una lesión cerebral. La imagen muestra el camino de natación de una rata liberada en un laberinto de agua, en la flecha que intenta encontrar una plataforma oculta P en la primera prueba (muestra) y un minuto después (opción). La rata no lesionada (simulacro) se mueve rápidamente a la plataforma mostrando que recuerda la ubicación (buena memoria de trabajo espacial). La rata lesionada (FPI) tiene dificultades para recordar la ubicación de la plataforma. El código de color a continuación indica el tiempo pasado en una ubicación. La trayectoria muestra el camino tomado y está codificado por colores para el tiempo que se pasa en un lugar determinado. Crédito: Laboratorio Santhakumar, UC Riverside.

No está claro cómo exactamente la proteína TLR4 afecta la función de memoria en el cerebro sano y en el lesionado.

Si bien todavía no se conocen los mecanismos reales, especulamos que TLR4 regula la función de la memoria al suprimir la actividad neuronal en el cerebro normal, mejorando así la relación señal-ruido“, continúa Santhakumar. “Después de la lesión, el efecto de TLR4 cambia para mejorar la actividad neuronal y promover la excitabilidad, lo que aumenta la activación neuronal ruidosa y no específica y degrada la señal al nivel de ruido. Es posible que después de la lesión TLR4 deteriore los procesos celulares involucrados en la formación de la memoria, lo que mi laboratorio está investigando actualmente. La conclusión es que inhibir la señalización de TLR4 en el cerebro lesionado conduce a mejoras en los déficits de memoria de trabajo a largo plazo durante semanas a un mes“.

Santhakumar estaba intrigada por una molécula de señalización inmune común, TNFα, que contribuye a la reducción dependiente de TLR4 de la excitabilidad en cerebros sanos y no lesionados, y al aumento de la excitabilidad mediado por TLR4 después de una lesión cerebral o una conmoción cerebral. En el cerebro normal, las células gliales están involucradas; en el cerebro lesionado, lo están las neuronas.

Nuestro estudio ha identificado un nuevo papel para el TNFα neuronal en la regulación de la excitabilidad“, afirma. “Nos sorprendió que la señalización glial versus neuronal mediada por la misma molécula de señalización, TNFα, tenga un efecto diferente sobre la excitabilidad neuronal“.

Santhakumar y su equipo planean determinar en el futuro cómo la señalización TLR4 a través de mediadores gliales suprime la excitabilidad de la red y facilita el rendimiento de la memoria en el cerebro normal. Los investigadores también planean explorar cómo se puede manipular selectivamente la señalización neuronal de TLR4 después de una lesión.

Estamos interesados en determinar si bloquear la señalización de TLR4 después de una lesión evita la reorganización de la red y los cambios anormales en la actividad cerebral rítmica u oscilatoria, que es crucial para el procesamiento de la memoria“, concluye Santhakumar.

Fuente: Science Direct.

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