Nuevo modelo de ratón ofrece información sobre cómo el estrés en las neuronas se conecta con la enfermedad cardiovascular

El estrés oxidativo, caracterizado por niveles elevados de moléculas inestables llamadas especies reactivas de oxígeno, está asociado con la neurodegeneración y la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, hasta hace poco no ha sido posible demostrar una relación causal entre el estrés oxidativo y los estados patológicos. Un nuevo estudio utilizó quimiogenética para activar una proteína de levadura recombinante expresada en tejidos de ratón para manipular los niveles de estrés oxidativo en ratones vivos. Investigadores del Hospital Brigham and Women’s, la Escuela de Medicina de Harvard y los Institutos Novartis para la Investigación Biomédica aplicaron enfoques quimiogenéticos en un nuevo modelo de ratón transgénico para introducir estrés oxidativo en los vasos sanguíneos y las neuronas.

«Nuestros hallazgos pueden ayudarnos a comprender la remodelación cardíaca que se observa en los corazones de los pacientes con enfermedades neurodegenerativas«

Análisis proteómicos de DRG aislado de ratones de control DAAO-TGCdh5 y Cre+/TG- alimentados con D-alanina. a muestra los resultados del análisis de enriquecimiento fenotípico utilizando GeneCodis 4.0 para asignar patrones proteómicos a fenotipos de ratón20,21. La leyenda de la derecha enumera los fenotipos principales detectados por GeneCodis, que luego hemos asignado post hoc a tres clases de fenotipos principales representadas por estas anomalías: trastorno del movimiento; degeneración nerviosa; y patología muscular. Cada color representa un subgrupo separado en cada clase, con el tamaño de cada porción correspondiente al porcentaje de enriquecimiento correspondiente para ese fenotipo, calculado con respecto al puntaje total de enriquecimiento. b muestra el análisis de enriquecimiento de vías con KEGG por GeneCodis 4.022,23 que se muestra en un gráfico de burbujas que indica un enriquecimiento significativo de las vías relacionadas con el estrés oxidativo, metabólico y de neurodegeneración, así como diversas vías relacionadas con la señalización y la inflamación. En este gráfico, el número de genes cubiertos en cada ruta está representado por el tamaño en la posición de la burbuja, así como por su posición en la abscisa; el número total de genes presentes en la ruta se muestra en ordenadas; el color de la burbuja corresponde al valor p, como se indica. Para los análisis de la ruta KEGG, se utilizó la prueba hipergeométrica para calcular el enriquecimiento y el valor p de cada ruta. Se realizó el ajuste de la comparación múltiple para obtener valores de p ajustados para cada vía enriquecida a partir de los datos. Crédito: Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-38961-0

Inicialmente, los investigadores se propusieron utilizar este nuevo modelo de ratón transgénico para identificar vías a través de las cuales el estrés oxidativo podría causar disfunción de los vasos sanguíneos y provocar enfermedades como hipertensión y aneurismas aórticos. Pero se sorprendieron al descubrir que estos ratones desarrollaron rápidamente una ataxia profunda, caracterizada por la incapacidad para caminar.

Investigando más, encontraron que conjuntos específicos de neuronas sensoriales en las células nerviosas periféricas habían sufrido una degeneración por el estrés oxidativo causado por el transgén. Y cuando los investigadores observaron los corazones de estos animales, encontraron que el músculo cardíaco había desarrollado hipertrofia cardíaca.

La ataxia de Friedreich

Esta combinación de degeneración de neuronas sensoriales e hipertrofia cardíaca está asociada con la ataxia de Friedreich (AF), una enfermedad neurodegenerativa progresiva que es la forma más común de ataxia hereditaria que se encuentra en los pacientes. Los investigadores también caracterizaron tipos específicos de células inflamatorias involucradas en estas respuestas, ofreciendo una comprensión más completa de los mecanismos a través de los cuales la ataxia de Friedreich causa hipertrofia cardíaca.

«Nuestro equipo siguió un fenotipo inesperado que descubrimos en una nueva línea de ratones transgénicos y encontró nuevas y sorprendentes conexiones entre los nervios periféricos y el corazón«, indica el doctor en medicina Thomas M. Michel, de la División Brigham de Medicina Cardiovascular. «Nuestros hallazgos pueden ayudarnos a comprender la remodelación cardíaca que se observa en los corazones de los pacientes con enfermedades neurodegenerativas«.

El estudio se publica en la revista Nature Communications.