Un estudio profundiza en el mecanismo que protege a las células del envejecimiento prematuro

Se sabe que las moléculas que se acumulan en la punta de los cromosomas juegan un papel clave en la prevención de daños en nuestro ADN. Ahora, los investigadores de la Escuela Politécnica Federal de Lausana (EPFL) han descubierto cómo estas moléculas se ubican en secciones específicas de los cromosomas, un hallazgo que podría ayudar a comprender mejor los procesos que regulan la supervivencia celular en el envejecimiento prematuro y el cáncer.

Al igual que el herrete de un cordón de zapato evita que el extremo del cordón se deshilache, los tramos de ADN llamados telómeros forman tapas protectoras en los extremos de los cromosomas. Pero a medida que las células se dividen, los telómeros se acortan, lo que hace que la capa protectora sea menos eficaz. Una vez que los telómeros se acortan demasiado, la célula deja de dividirse. El acortamiento y el mal funcionamiento de los telómeros se han relacionado con el envejecimiento prematuro celular y las enfermedades relacionadas con la edad, incluido el cáncer.

Los científicos saben que las especies de ARN llamadas TERRA (TElomeric Repeat containing RNA) ayudan a regular la longitud y función de los telómeros. Descubierta en 2007 por el postdoctorado Claus Azzalin en el equipo del profesor de EPFL Joachim Lingner, TERRA pertenece a una clase de moléculas llamadas ARN no codificantes, que no se traducen en proteínas sino que funcionan como componentes estructurales de los cromosomas. TERRA se acumula en los extremos de los cromosomas, lo que indica que los telómeros deben alargarse o repararse.

Sin embargo, no estaba claro cómo TERRA llegó a la punta de los cromosomas y permaneció allí. «El telómero constituye sólo una pequeña parte del ADN cromosómico total, por lo que la pregunta es… ¿cómo encuentra este ARN su lugar?«, comenta Lingner. Para abordar esta cuestión, la postdoctoral Marianna Feretzaki y otros investigadores en los equipos de Joachim Lingner en EPFL y Lumir Krejci en la Universidad de Masaryk se propusieron analizar el mecanismo a través del cual TERRA se acumula en los telómeros, así como las proteínas involucradas en este proceso. Los hallazgos se publican en Nature.

TERRA encuentra su lugar en los telómeros

Al visualizar las moléculas de TERRA bajo un microscopio, los investigadores encontraron que un tramo corto del ARN es crucial para llevarlas a los telómeros. Otros experimentos demostraron que una vez que TERRA llega a la punta de los cromosomas, varias proteínas regulan su asociación con los telómeros. Entre estas proteínas, una llamada RAD51 juega un papel particularmente importante, según Lingner.

RAD51 es una enzima conocida que participa en la reparación de moléculas de ADN rotas. La proteína también parece ayudar a que TERRA se adhiera al ADN telomérico para formar la denominada «molécula híbrida ARN-ADN«. Los científicos pensaron que este tipo de reacción, que conduce a la formación de una estructura de ácido nucleico de tres cadenas, ocurre principalmente durante la reparación del ADN. El nuevo estudio muestra que también puede ocurrir en los extremos de los cromosomas cuando TERRA se une a los telómeros. «Esto es un cambio de paradigma«, afirma Lingner.

Los investigadores también encontraron que los telómeros cortos reclutan moléculas TERRA de manera mucho más eficiente que los telómeros largos. Aunque el mecanismo detrás de este fenómeno aún no está claro, los investigadores plantean la hipótesis de que cuando los telómeros se acortan demasiado, ya sea debido al daño del ADN o porque la célula se ha dividido demasiadas veces, reclutan moléculas TERRA. Este reclutamiento está mediado por RAD51, que también promueve el alargamiento y reparación de los telómeros. «TERRA y RAD51 ayudan a prevenir la pérdida accidental o el acortamiento de los telómeros«, comenta Lingner. «Esa es una función importante«.

Dado el papel de los telómeros en la salud ─con el envejecimiento prematuro─ y la enfermedad, será importante ver cómo el mecanismo recién descubierto, que se dedujo de observaciones en células vivas y se reprodujo en tubos de ensayo, se regula en el entorno celular muy complejo, incide Lingner. «Presentamos un modelo, que está respaldado por los datos que tenemos, pero a menudo en la ciencia, resulta que el modelo debe modificarse. Ciertamente puede haber sorpresas adicionales«.

A continuación, su equipo planea abordar otras preguntas clave, entre ellas si RAD51 media en la asociación de otros ARN no codificantes con cromosomas. Los investigadores también pretenden caracterizar mejor la maquinaria que media la asociación de TERRA con los cromosomas y determinar las funciones que esta asociación permite. «Hay muchas preguntas que permanecen abiertas«, concluye Lingner.