Los mamíferos normalmente no pueden regenerar órganos tan eficientemente como otros vertebrados, entre ellos los peces y las lagartijas. Ahora, los científicos de Salk han encontrado una manera de restablecer parcialmente las células hepáticas a estados “más jóvenes”, lo que les permite curar el tejido dañado a un ritmo más rápido que el observado anteriormente. Los resultados, publicados en Cell Reports hoy, revelan que el uso de moléculas de reprogramación puede mejorar el crecimiento celular, lo que lleva a una mejor regeneración del tejido hepático en ratones.
«Estamos emocionados de avanzar en la reparación de células de hígados dañados porque, algún día, enfoques como este podrían extenderse para reemplazar todo el órgano«, asegura el autor Juan Carlos Izpisua Belmonte, profesor en el Laboratorio de Expresión Génica de Salk. «Nuestros hallazgos podrían conducir al desarrollo de nuevas terapias para infecciones, cáncer y enfermedades hepáticas genéticas, así como enfermedades metabólicas como la esteatohepatitis no alcohólica (NASH)«.
Los autores mostraron previamente cómo cuatro moléculas de reprogramación celular, Oct-3/4, Sox2, Klf4 y c-Myc, también llamadas «factores de Yamanaka«, pueden ralentizar el proceso de envejecimiento y mejorar la capacidad de regeneración del tejido muscular en ratones. En su último estudio, los autores utilizaron los factores de Yamanaka para ver si podían aumentar el tamaño del hígado y mejorar la función hepática al tiempo que extendían la salud de los ratones. El proceso implica convertir parcialmente las células hepáticas maduras a estados «más jóvenes», lo que promueve el crecimiento celular.
«A diferencia de la mayoría de nuestros otros órganos, el hígado es más efectivo para regenerar el tejido dañado«, comenta la coautora principal Mako Yamamoto, investigadora del personal del laboratorio de Izpisua Belmonte. «Para averiguar si se podría mejorar la regeneración de tejidos de mamíferos, probamos la eficacia de los factores de Yamanaka en un modelo de hígado de ratón«.
El problema que enfrentan muchos investigadores en el campo es cómo controlar la expresión de los factores necesarios para mejorar la función celular y el rejuvenecimiento, ya que algunas de estas moléculas pueden causar un crecimiento celular desenfrenado, como ocurre en el cáncer. Para eludir esto, el equipo de Izpisua Belmonte utilizó un protocolo de factor Yamanaka a corto plazo, en el que a los ratones se les administró el tratamiento durante sólo un día. Luego, el equipo rastreó la actividad de las células hepáticas parcialmente reprogramadas tomando muestras periódicas y monitoreando de cerca cómo las células se dividieron durante varias generaciones. Incluso después de nueve meses, aproximadamente un tercio de la vida del animal, ninguno de los ratones tenía tumores.
«Los factores Yamanaka son realmente una espada de doble filo«, insiste el coautor Tomoaki Hishida, exbecario postdoctoral en el laboratorio de Izpisua Belmonte y actual profesor asociado en la Universidad Médica de Wakayama en Japón. «Por un lado, tienen el potencial de mejorar la regeneración del hígado en el tejido dañado, pero la desventaja es que pueden causar tumores. Nos entusiasmó descubrir que nuestro protocolo de inducción a corto plazo tiene los buenos efectos sin los malos: regeneración mejorada y sin cáncer«.
Los científicos hicieron un segundo descubrimiento mientras estudiaban este mecanismo de reprogramación en una placa de laboratorio: un gen llamado Top2a está involucrado en la reprogramación de las células del hígado y es muy activo un día después del tratamiento a corto plazo con el factor Yamanaka. Top2a codifica la topoisomerasa 2a, una enzima que ayuda a romper y unir las hebras de ADN. Cuando los investigadores bloquearon el gen, que redujo los niveles de topoisomerasa 2a, vieron una reducción de 40 veces en las tasas de reprogramación celular, lo que llevó a muchas menos células “jóvenes”. El papel exacto que juega Top2a en este proceso sigue siendo un área futura de investigación.
«Aún queda mucho trabajo por hacer antes de que podamos comprender completamente la base molecular que subyace a los enfoques de programación de rejuvenecimiento celular«, concluye Izpisua Belmonte. «Este es un requisito necesario para desarrollar tratamientos médicos efectivos y universales y revertir los efectos de las enfermedades humanas«.
Izpisua Belmonte es actualmente Director del Instituto de Altos Labs Inc., además de ser profesor del Instituto Salk.
Fuente: Cell Reports.
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