En un experimento único en su género, los investigadores identificaron vínculos entre 127 genes y enfermedades inmunitarias, proporcionando nuevos conocimientos sobre la secuencia y el momento de la actividad genética durante la activación de las células T, un proceso clave en la regulación de la respuesta inmunitaria del cuerpo.
El estudio, dirigido por investigadores de Open Targets, el Instituto Wellcome Sanger y GSK, se publica hoy en Nature Genetics. El resultado de un esfuerzo de investigación de 3 años, es el primero en mostrar que numerosas variantes relacionadas con enfermedades están activas durante diferentes etapas de la activación de las células T, proporcionando información clave para guiar el desarrollo de nuevas terapias para enfermedades inmunitarias como la artritis reumatoide, la Diabetes tipo I y la enfermedad de Crohn.
Las células T son un grupo de glóbulos blancos que ayudan a controlar el sistema inmunitario humano. Cuando las células T funcionan mal, pueden causar deficiencias inmunitarias graves que dejan a los pacientes en alto riesgo de infección y de sufrir enfermedades autoinmunes más comunes, como la diabetes tipo 1 y la artritis reumatoide, en las que el cuerpo ataca a sus propias células.
La activación de las células T es el primer paso en la respuesta del sistema inmunitario a la infección. Mapear este ciclo de activación a nivel molecular es crucial para comprender dónde puede salir mal y en qué puntos las intervenciones terapéuticas pueden influir en el proceso. Pero hasta la fecha, solo se han mapeado instantáneas limitadas de la secuencia de activación, como mirar celdas en un único punto de tiempo. Estas técnicas instantáneas tampoco han podido capturar la diversidad de subtipos de células presentes en cada etapa. Investigaciones anteriores de Open Targets mostraron que ciertas variaciones en el ADN asociadas con enfermedades inmunitarias están vinculadas al proceso de activación de las células T.
En este nuevo estudio, los investigadores del Instituto Wellcome Sanger y GSK perfilaron más de 650.000 células individuales utilizando tecnología de secuenciación de ARN de una sola célula para mapear el momento de la actividad genética para cada subtipo de célula en el proceso de activación de las células T. Identificaron genes regulados por variaciones en el ADN que se activaban o desactivaban en cada célula, desde su estado de reposo hasta tres momentos diferentes durante la activación de las células T.
El equipo identificó más de 6.400 genes implicados en el proceso de activación. Al comparar sus datos con variantes genéticas conocidas para 13 enfermedades inmunitarias, pudieron encontrar 127 genes asociados con esas enfermedades, algunos de los cuales solo se manifestaron en puntos de tiempo específicos que no se habían estudiado previamente.
El Dr. Blagoje Soskic, primer autor del estudio del Instituto Wellcome Sanger, comenta que «al perfilar múltiples puntos de tiempo durante la activación de las células T, nuestro estudio enfatiza que la regulación genética puede ser específica para un estado celular en particular. De manera crucial, pudimos para asociar variantes de ADN con cambios en la actividad de genes específicos, en particular tipos de células, en varios momentos del proceso de activación. Esta granularidad sin precedentes es clave para comprender mejor la activación de las células T, proporcionando datos más profundos con los que buscar nuevos tratamientos para los trastornos inmunológicos«.
Al catalogar los genes involucrados en la activación de las células T, este trabajo proporcionó el primer paso hacia una comprensión más profunda de los procesos inmunológicos y cómo fallan en las enfermedades. Los estudios de seguimiento deberán alterar cada gen individualmente y observar cómo esto afecta el proceso de activación de las células T, para comprender su función exacta. Esto proporcionará información crítica sobre cómo los procesos inmunológicos pueden verse afectados por las variaciones en el ADN y cómo se desarrollan las enfermedades mediadas por el sistema inmunológico.
John Lepore, vicepresidente sénior y director de investigación de GSK, afirma que «este estudio ya está informando nuestra mochila de descubrimiento temprano, al proporcionar un nuevo y rico conjunto de datos que estamos utilizando activamente para seleccionar objetivos farmacológicos informados genéticamente para futuros experimentos de validación. Socio de Open Targets, GSK se complace en que estudios como este puedan ayudar a mejorar nuestra comprensión compartida de la intersección de la genética humana y la inmunología para que podamos adelantarnos juntos a la enfermedad«.
Si bien este estudio se centró en los genes implicados en 13 enfermedades inmunitarias, el enfoque y los datos generados se pueden aplicar para identificar genes implicados en otros trastornos. Los autores esperan que esto arroje luz sobre cómo las enfermedades están relacionadas o respaldadas por procesos biológicos similares, y resalte los factores de riesgo genéticos. En última instancia, este trabajo informa el descubrimiento de fármacos para crear nuevas y mejores terapias para afecciones inmunomediadas.
La Dra. Gosia Trynka, autora principal del estudio del Instituto Wellcome Sanger y Directora de Ciencias Experimentales de Open Targets, insiste en que «las células T son células particularmente dinámicas, por lo que poder capturar su proceso de activación con tanto detalle es un logro importante. Nuestros datos proporcionarán información crucial sobre los mecanismos clave del sistema inmunitario, ayudándonos a comprender qué genes se ven afectados, qué podría estar causando la enfermedad y qué factores podrían estar poniendo en riesgo a los pacientes. Observar enfermedades con cambios en la actividad de los genes durante esta activación es un primer paso crucial para desarrollar nuevos tratamientos«.
Fuente: Nature Genetics.
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