Envejecimiento: El antidepresivo fluoxetina restaura la flexibilidad juvenil de las neuronas inhibitorias en ratones

Un nuevo estudio proporciona evidencias claras de que la disminución de la capacidad que tienen las células cerebrales de cambiar, o “plasticidad”, más que radicar en una disminución del total de células, puede subyacer a algunas disminuciones sensoriales y cognitivas asociadas con el envejecimiento normal del cerebro. Científicos del Picower Institute for Learning and memory del MIT han demostrado que las interneuronas inhibitorias del córtex visual de los ratones se mantienen en número durante el envejecimiento, pero sus dentritas -extensión con ramificaciones que forma parte de una célula- se simplifican y se convierten en estructuras menos dinámicas y flexibles.

En sus experimentos, publicados online en Journal of Neuroscience, también muestran que podrían restaurar un grado significativo de la plasticidad perdida a las células, tratándolas con fluoxetina, la medicación antidepresiva también conocida como Prozac.

«A pesar de la creencia común, la pérdida de neuronas debida a la muerte celular es bastante limitada durante el envejecimiento normal, y es poco probable que explique las alteraciones de la edad”, aseguran los científicos, incluyendo al autor principal, Ronen Eavri, y la autora Elly Nedivi, profesora de biología y ciencias cerebrales y cognitivas. «Más bien parece que las alteraciones estructurales en la morfología neuronal y las conexiones sinápticas están más relacionadas con la propia edad del cerebro, y pueden considerarse como la base física potencial del declive relacionado con la edad«.

Nedivi y el coautor Mark Bear, profesor en el Picower, son parte del Aging Brain Initiative del MIT, un esfuerzo multidisciplinario destinado a comprender cómo la edad afecta al cerebro y en ocasiones le vuelve vulnerable a la enfermedad y la decadencia.

En el estudio, los investigadores se centraron en el envejecimiento de las intercélulas inhibitorias, menos comprendido que el de las células excitatorias, pero potencialmente más cruciales para la plasticidad. La plasticidad es clave para el aprendizaje y el mantenimiento de la capacidad sensitiva. Aunque este estudio se centra en el córtex visual, se cree que la plasticidad que midieron es importante en todas las regiones cerebrales.

Los investigadores contaron y siguieron cronológicamente la estructura de las intercélulas inhibitorias en docenas de ratones de 3, 6, 9, 12 y 18 meses de edad (estos roedores son adultos a los tres meses, viven una media de dos años y a los 18 meses se considera que son muy viejos). En un trabajo previo, el laboratorio de Nedivi había demostrado que las intercélulas inhibitorias mantienen la habilidad de remodelación dinámica en la adultez. Pero en este nuevo estudio, el equipo ha demostrado que el nuevo crecimiento y la plasticidad alcanza un límite y progresivamente empieza a declinar hacia los 6 meses de edad. Pero el estudio también muestra que la edad de los ratones no es relevante en el conteo o variedad de sus intercélulas inhibitorias.

En cambio, observaron cambios en el crecimiento y el rendimiento de las interneuronas. Por ejemplo, bajo el microscopio de dos fotones, el equipo rastreó el crecimiento de las dendritas, que son las estructuras en forma de árbol en las que una neurona recibe información de otras neuronas. A los 3 meses de edad, los ratones mostraron un equilibrio de crecimiento y retracción, consistente con la remodelación dinámica. Pero entre 3 y 18 meses vieron que las dendritas se simplificaron progresivamente, exhibiendo menos ramas, lo que sugiere que el nuevo crecimiento era raro, mientras que la retracción era común.

Además, vieron una caída en picado del índice de dinamismo. A los 3 meses, prácticamente todas las interneuronas estaban por encima de un valor de índice crucial de 0,35, pero a los 6 meses solo estaba a la mitad, en 9 meses apenas existía y en 18 meses no mostraban ninguna.

El laboratorio de Bear probó una forma específica de plasticidad que subyace a la memoria de reconocimiento visual en la corteza visual, donde las neuronas responden de manera más potente a los estímulos a los que estaban expuestas anteriormente. Sus mediciones mostraron que en ratones de 3 meses de edad, la potenciación de la respuesta selectiva al estímulo (SRP) fue de hecho robusta, pero su declive fue de la mano con la disminución de la plasticidad estructural, que se redujo significativamente en 6 meses y apenas fue observada a los 9 meses.

Si bien el declive de la remodelación dinámica y la plasticidad parecen ser consecuencias naturales del envejecimiento, no son inmutables, según los investigadores. En un trabajo anterior, el equipo de Nedivi había mostrado que la fluoxetina aumenta la remodelación de las ramas en las interneuronas, así que decidieron probar si podían hacer esto en ratones de más edad, y restaurar la plasticidad celular.

Para probarlo, mezclaron fluoxetina con el agua de los ratones de varias edades y en distintos lapsos de tiempo. Los ratones de tres meses tratados durante tres meses mostraron pocos cambios en el crecimiento de las dendritas en comparación con los el grupo de control no tratado, pero el 25% de las células en los ratones de seis meses tratados durante tres meses mostraron un nuevo crecimiento significativo (a la edad de 9 meses). Entre los ratones de 3 meses de edad tratados durante seis meses, el 67% de las células mostraron un nuevo crecimiento a la edad de 9 meses, lo que demuestra que el tratamiento que comenzó temprano y duró seis meses tuvo el efecto más fuerte.
Los investigadores también vieron similares efectos en la potenciación de la respuesta selectiva al estímulo. Aquí también los efectos corrían paralelos al declive de la plasticidad estructural. El tratamiento de 3 meses no restableció la SRP, pero sí lo hizo el de 6 meses.

«Aquí mostramos que la fluoxetina también puede mejorar la disminución relacionada con la edad de la plasticidad estructural y funcional de las neuronas de la corteza visual«, afirman los investigadores. El estudio se suma a investigaciones anteriores en humanos que muestran un beneficio cognitivo potencial para el medicamento.

«Nuestro hallazgo de que el tratamiento con fluoxetina en ratones envejecidos puede atenuar las disminuciones concurrentes relacionadas con la edad en la plasticidad funcional de las interneuronas estructurales y de la corteza visual sugiere que podría proporcionar un importante enfoque terapéutico para mitigar los déficits sensoriales y cognitivos asociados con el envejecimiento, siempre que se inicie antes del deterioro de la red «, concluyen.

Fuente: Journal of Neuroscience.