Una rara mutación que altera nada más una letra del código genético, protege del Alzheimer, según un nuevo estudio. El cambio en el ADN puede inhibir el crecimiento de la proteína β-amiloide, que se acumula en los cerebros de estos enfermos en forma de placas. Otros investigadores señalan que los resultados son intrigantes pero no muy sorprendentes... encajan, de hecho, con la idea que se tiene actualmente sobre esta enfermedad.
La nueva mutación identificada afecta al gen llamado APP, que cofidica una proteína que se parte en trozos, y hace lo mismo con la β-amiloide. Previamente, los investigadores habían identificado más de 30 mutaciones de este gen, pero ninguna de ellas era beneficiosa. La gran mayoría incrementaban las proporciones de la β-amiloide y causaba un episodio devastador de Alzheimer entre personas que tenían de 30 a 40 años, mucho más temprano de lo habitual, que suele ser entre los 70 y los 80.
La nueva mutación parece ser positiva. Los investigadores, liderados por Kari Stefansson, del centro genético deCODE de Reykjavik (Islandia) escaneó datos del genoma de 1.795 islandeses con variaciones en el APP que protegen contra el Alzheimer. Una variante en particular destacó sobre el resto: el interruptor de un nucleótido en una posición del gen APP. Entre personas de 85 años o más, aquellos que tienen esa mutación tienen una probabilidad 7.5 veces menor de padecer Alzheimer que aquellos que no la tienen. Experimentos adicionales en cultivos celulares sugieren que la mutación interfiere con una de las encimas que rompen la proteína APP y causa una reducción del 40% en la acumulación de la proteína β-amiloide, según publican en Nature hoy Stefansson y sus colegas científicos.
Una variante natural en otro gen distinto, el llamado alelo APOE2, se había demostrado antes de este estudio como un protector contra el Alzheimer, pero según Stefansson, esta nueva variante, aunque menos habitual, proporciona mucha más protección. También protegería contra la pérdida de memoria y otros problemas cognitivos, incluso en gente que no ha desarrollado el mal. Cuando los investigadores examinaron las pruebas cognitivas en los asilos de ancianos islandeses, aquellos con la mutación APP tendían a sacar mejores resultados que otros, de edades comprendidas entre los 80 y los 90 años, que no tenían esa mutación.
Los hallazgos demuestran la hipótesis predominante de que la acumulación de la proteína amiloide es la principal culpable de la aparición del Alzheimer, según asegura Alison Goate, una genetista que estudia esta enfermedad en la Universidad de Washington, en St. Louis: "Siempre hemos tenido evidencias de que las variantes genéticas que aumentan los depósitos de la proteína β-amiloide incrementan el riesgo de padecer la enfermedad, pero mostrar el razonamiento opuesto [que una disminución en los depósitos protege], creo que realment nos da una confirmación mayor de esta idea, que creemos es el mecanismo fundamental de la enfermedad".
Durante los últimos años, pareció que la hipótesis amiloide había perdido fuerza, a medida que algunos ensayos clínicos con medicamentos destinados a reducir los depósitos amiloides habían demostrado resultados decepcionantes. Muchos investigadores creen, sin embargo, que aquellos intentos fallaron por que comenzaron demasiado tarde, cuando el paciente ya tenía el cerebro demasiado dañado. La gran pregunta ahora es si esos medicamentos serían efectivos si son utilizados en estadios más tempranos de la enfermedad. Los ensayos clínicos que comenzarán a finales de este año probarán esta idea, dando medicamentos anti-amiloides a personas genéticamente predispuestas a padecer Alzheimer, antes de que hayan desarrollado los síntomas.
A la luz de estos experimentos, la nueva línea de trabajo parece apoyar la hipótesis de que tanto las formas temprana y tardía del Alzheimer tienen los mismos mecanismos, según afirma Gerard Schellenberg, genetista molecular de la Universidad de Pennsylvania: "Este estudio hace que parezca más probable encontrar algo [que prevenga la aparición temprana del Alzheimer], es una buena oportunidad que podría funcionar también para la aparición tardía del mal".
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